קוביד-19

טבעי או מהונדס?

יותר מארבעה חודשים אל תוך המגיפה המוזרה הזו ועדיין, איש אינו יודע להשיב לנו אפילו על השאלה הבסיסית ביותר – מה למען השם מקור הנגיף שהכניס את העולם כולו לכאוס?
את שלל ההשערות שהועלו ניתן לחלק לשתי תיאוריות מרכזיות:
1. הנגיף טבעי ומקורו זואונוטי – בבעלי חיים, והוא הגיע משוק פירות הים בווהאן.
2. הנגיף מהונדס ומקורו במכון הווירולוגי בווהאן.
בין האוחזים בכל אחת משתי התיאוריות – מהצד האחד (כמובן) סין, בתמיכת ארגון הבריאות העולמי ומרבית הקהילה המדעית, ומהצד השני (בהתאמה) ארה"ב ובראשה טראמפ ואנשיו, וקבוצה גדלה והולכת של מדענים – מתחוללת מלחמת (עולם) נרטיבים.

אז מי צודק?

הוכחה ממשית אין, אבל מאמלקת לכם כאן את העובדות שעליהן הרחבתי לכתבה שתתפרסם במנטה (בעיני מרתקים במיוחד סעיפים 1, 7 ו-8):

1. במכון הווירולוגי בסין, בראשות שי זהנגלי (תזכרו את השם) התקיימו גם התקיימו מחקרים שמטרתם (המוצהרת) הייתה לייצר נגיפי כימרה מידבקים וקטלניים יותר. זהנגלי, המכונה בסין "אשת העטלף", על שום התמחותה ב"ציד נגיפים" במערות עטלפים וחקירתם, הובילה מחקרים אלו כבר החל מ-2006-2007 לפחות. הראשון שבהם (שלמיטב ידיעתי לא פורסם במדיה עד כה) הוא מ-2008 ופורסם ב- בכתב העת Journal of Virology, ובו יצרו כימרה שהיא הכלאה בין נגיף קורונה דמוי סארס שמקורו בעטלפים, לבין נגיפי סארס.

מדוע הם עשו זאת? התשובה מעניינת מאוד. זוכרים את קולטני ACE2 שדרכם חודר נגיף הקוביד-19 לתאי הגוף? ובכן מאותו מחקר מוקדם מתברר שנגיף הקורונה דמוי הסארס שבדקו החוקרים דווקא לא נטה כל כך להיקשר לקולטני ה-ACE2 ולחדור דרכם לתאים. למעשה, הבהירו שי ועמיתיה, הנגיף לא הצליח לחדור לקולטן ה-ACE2 – לא של תאים אנושיים, לא של התאים של חתול סיני, וגם לא של תאי עטלפים מהמין של עטלף הפרסה, שכעת נחשב כאמור למקור מגיפת הקורונה. בניסיון לפתור את הבעיה, הם ערכו שינוי קטן (במילותיהם שלהם) באזור הספייק של הנגיף (חלבון ה-S) – ה"קוצים" שבאמצעותם נקשר הנגיף לקולטנים, וליתר דיוק, באזור ספציפי בספייק שנקרא RBM (Receptor Binding Motif) - ממש אותו אתר מדויק בספייק שמזהה וקושר את הקולטן של התא, כדי לחדור אליו ולבצע הדבקה. הם החליפו את ה-RBM של נגיף הקורונה דמוי הסארס, ב-RBM של נגיף הסארס. התוצאה: הפלא ופלא, כעת, הספייק שנוצר מהכלאת החלבונים משני הנגיפים הצליח להיכנס לתאים דרך קולטני ACE2 אנושיים. במלים אחרות – על ידי החלפת הליבה של הליבה של הספייק של הנגיף, הם הצליחו להחדיר את הנגיף הסרבני אל תוך תאים אנושיים.

מחקרים בסגנון הזה התקיימו שוב ושוב במכון בווהאן, כאשר שי ואנשיה צדו בהמשך נגיפים נוספים שמקורם בעטלפים (בין היתר, במערות ביונאן שבדרום סין – שממנה, כך סבורים היום מדענים, הגיע הקוביד-19), שלדבריהם כן הייתה להם זיקה ישירה טבעית ל-ACE2, אך הם הפכו אותם לעוד יותר מידבקים ועוד יותר קטלניים. בנובמבר 2015 הם פרסמו ב-Nature Medicine מחקר נוסף, שבו שוב יצרו נגיף כימרי. הפעם, על ידי הכלאה בין נגיף הסארס לבין הנגיף Rs3367 שזיהו ב-2013 – כאשר נגיף הסארס שימש כמסגרת, ואילו חלבון הספייק שלו הוחלף בזה של נגיף ה- Rs3367. הנגיף החדש הוכתר במחקרם כהצלחה גדולה. לא זו בלבד הוא הצליח "להשתמש ביעילות בקולטן ה-ACE2 האנושי", כתבו החוקרים, אלא שהוא גם הצליח "להשתכפל ביעילות (במעבדה) בתאים אנושיים של דרכי הנשימה", ולהשיג רמות נוגדנים "המקבילים לזני מגיפה של הסארס". יתירה מכך, הם גם ערכו ניסויים בעכברים, שהדגימו שהנגיף מצליח להשתכפל ביעילות גם בריאותיהם של העכברים ולגרום לנזק ניכר, כאשר טיפולים שונים, בהם טיפולים אימוניים מבוססי סארס וטיפולי מניעה, "נמצאו כבעלי יעילות מועטה".

2. שי ועמיתיה טענו שמדובר במחקרים חשובים, שכן תרחיש כזה יכול לקרות גם בטבע, ושהעטלפים בפרט מהווים מאגר עצום של נגיפים, שעלולים לעבור אבולוציה ולגרום למגיפות, ולכן מחקריהם נועדו למנוע את מגיפת סארס הבאה, על ידי ניסיון לצפות כיצד היא עלולה להופיע. בראיון לסיינטיפיק אמריקן במרץ 2020, אמרה שי "נגיפי קורונה שמקורם בעטלפים יגרמו ליותר מגיפות", ו"אנו חייבים למצוא אותם לפני שהם ימצאו אותנו". ואולם, מתברר שכבר לפני שנים תהו מדענים אחרים האם הצוות שלה אינו לוקח סיכונים מיותרים, והביעו חששות מפני ההשלכות המסוכנות של ניסויים מסוג זה, המכונים ניסויי Gain-of-Function – ניסויים שבהם הופכים נגיפים לקטלניים ו/או מידבקים יותר. "ניסויים אחרים מראים שהנגיף בעטלפי בר צריך להתפתח כדי להציב איום כלשהו לבני אדם – שינוי שייתכן כי לעולם לא יקרה, למרות שלא ניתן לשלול אותו", אמר וויין-הובסון, וירולוג ממכון פסטר בפריס, במאמר שפורסם בכתב העת Nature ב-2015. הוא אף הביע חשש מכך שהחוקרים בווהאן יצרו וירוס חדש אשר 'גדל היטב להפליא' בתאים אנושיים. "'אם הווירוס יימלט, איש אינו יכול לצפות את מסלולו", הוא אמר. מומחה נוסף, ריצ'ארד אברייט, ביולוג מולקולרי ומומחה להגנה ביולוגית מאוניברסיטת רוטג'רס בניו ג'רסי, אמר ש"ההשלכה היחידה של העבודה היא יצירה במעבדה של סיכון חדש ובלתי טבעי". ובמאמר נוסף בנושא זה שפורסם ב-Nature ב-2017 אמר ד"ר מארק ליפשיץ, אפידמיולוג מבית הספר לבריאות הציבור בהרווארד שמחקרי gain-of-function "לא עשו כמעט מאומה לשיפור ההכנה שלנו למגיפות – ואולם, הם סיכנו ביצירת מגיפה מקרית כתוצאה מתאונה".

3. לחלק מהמחקרים בווהאן היו שותפים גם חוקרים אמריקנים, ואף ניתן מימון אמריקני (בחלקו דרך מעבדות שהקימו חוקרים אמריקנים). לאור החששות מפני תרחיש כזה של תאונה שתוביל למגיפה מסוכנת – שמתברר כעת כי היו מבוססים מאוד שכן שורה של תאונות במעבדות כאלו אירעו לאורך השנים בארה"ב, ברוסיה ובבריטניה – השעתה ממשלת ארה"ב ב-2014 את המימון הפדרלי של ניסויי gain-of-function, ומשרד הבית הלבן למדיניות מדע וטכנולוגיה ביקש מחוקרים שעורכים ניסויים מסוג זה להפסיק את עבודתם עד שניתן יהיה להעריך את הסיכונים הכרוכים בה.
על אף ההחלטה, מתברר כעת כי המכון הלאומי לאלרגיות ומחלות מידבקות, שהוא זרוע של ה-NIH, העניק מימון בסך 3.7 מיליון דולר למכון הווירולוגי בווהאן. כמו כן, מחקר שפרסמו שי ועמיתיה ב-2017, שאותו ערכו במשך חמש שנים, מומן על ידי ה-NIH.

4. ב-2017 בוטל בארה"ב האיסור לממן מחקרי gain-of-function, אלא שב-2018 הזהירו דיפלומטים אמריקנים משגרירות ארה"ב בבייג'ין את ממשלת ארה"ב מפני ליקויי בטיחות חמורים בטיפול בנגיפים במעבדה בווהאן. למעשה, שגרירות ארה"ב בבייג'ינג שלחה בתחילת 2018 מספר פעמים נציגים למכון הווירולוגי בווהאן, בראשות ג'יימיסון פוט, הקונסול הכללי של ארה"ב בווהאן, וריק שוויצר, יועץ השגרירות לאיכות הסביבה, מדע, טכנולוגיה ובריאות, שאף נפגשו עם זהנגלי שי. מה שהם ראו במעבדה הדאיג אותם עד כדי כך, שהם שלחו שתי אזהרות רשמיות לוושינגטון, ואף התריעו כי עבודת המעבדה על נגיפי קורונה מעטלפים והפוטנציאל שלהם להדבקה של בני אדם מייצגת סיכון למגיפה חדשה דמויית-סארס.

5. בחזרה למגיפת הקורונה – שי ועמיתיה במכון הווירולוגי בווהאן היו אלה שמיפו לראשונה את הגנום של הקוביד-19. ב-3 בפברואר 2020 דיווחה הקבוצה במאמר בכתב העת Nature על כך שהנגיף, שזכה לכינוי קוביד-19, זהה ב-96% לנגיף קורונה מזן שנקרא RaTG13, המצוי בעטלפי פרסה. במאמר נוסף, שפורסם באתר הטרום-פרסום bioRxiv, ציינה הקבוצה שה- RaTG13 זוהה למעשה על ידיהם ב-24 ביולי 2013 במערה ביונאן.

6. בפברואר 2020, הקבוצה של שי פרסמה מאמר בכתב העת Cell Research המצביע על תוצאות חיובית בניסוי שערכו עם התרופה הניסיונית רמדסיביר של חברת Gilead Sciences (כן, אותה תרופה שעכשיו ה-FDA אישר לתת לחולים בארה"ב) בעיכוב הנגיף במעבדה, ועל פי בלומברג, הגישו בקשה לפטנט עבור התרופה בסין מטעם מכון ווהאן לווירולוגיה.

7. המחקר שמצוטט כעת על ידי חוקרים והמדיה בכל העולם כראייה הניצחת לכך שהנגיף טבעי הוא זה שפורסם במרץ 2020 ב- Nature Medicine. במחקר זה ניתחו חוקרים מארה"ב, אוסטרליה ובריטניה את הרצף ואת המבנה של ה-RBD של נגיף הקוביד-19. לדבריהם, הניתוח מראה שאף שהנגיף אכן נקשר לקולטן ה-ACE2 ויש לו זיקה גבוהה אליו, הרי שניתוחים חישוביים מראים שהאינטראקציה בין הספייק של הנגיף לבין הקולטן האנושי איננה אידיאלית, ושרצף ה-RBD שונה מזה של נגיף הסארס, שהודגם כאופטימלי לקשירת הקולטן. זאת – כך הם טוענים - "ראיה חזקה" לכך שהקוביד-19 איננו תוצר של מניפולציה מכוונת, והם מעריכים כי הזיקה הגבוהה ויכולת הקשירה של חלבון הספייק של הנגיף לקולטני ה-ACE2 האנושיים היא בסבירות גבוהה תוצאה של שינויים טבעיים שהוא עבר.

8. אלא שמחקר שפורסם באפריל בכתב העת Emerging Infections Diseases על ידי קבוצת חוקרים מהונג-קונג, מגיע למסקנה שונה. החוקרים ריצפו את הגנום המלא של נגיף הקוביד-19 מחולה, ובחנו את ריצוף הגנום של נגיפים שונים, מעטלפים, חתול סיני ופנגולין. הם מצאו שהקוביד-19 נוצר ככל הנראה משילוב של נגיף שמקורו בעטלף הפרסה עם נגיף שמקורו בפנגולין. ליתר דיוק, הניתוח שלהם מראה שמרבית הגנום של הקוביד-19 מקורו אכן, כפי שטוענים שי ועמיתיה, באותו נגיף מעטלף פרסה מזן RaTG13 שהתגלה על ידיה ב-2013 ביונאן. ואולם, המקור של אזור ה-RBD של הנגיף החדש – האזור שבו הוא נקשר לקולטן ה-ACE2 על תאי הגוף האנושיים – הוא בנגיף מפנגולין, שהגיע לדברי החוקרים מגואנגג'ואו, בירת מחוז גואנגדונג בדרום-מערב סין.
אף כי לדבריהם, אין הוכחות לכך שהקוביד-19 הינו מלאכותי, הם מסבירים שמה שמעלה את החשד לכך הוא האבולוציה המאוד מובחנת של הנגיף וההחדרה הייחודית שנעשתה דווקא באזור ה-RBD – כלומר, באותו אזור ספציפי בחלבון הספייק שבו נקשר הנגיף לתאי ה-ACE2 האנושיים. במלים אחרות, השאלה היא מה הסיכוי שיתרחש חיתוך ושינוי של אזור כל כך מדויק בנגיף – בליבה של הליבה של הנגיף.

9. שאלה נוספת שהיא קריטית להבנת מקור הנגיף היא מנין הגיע "חולה אפס" – חולה הקורונה הראשון שזוהה בווהאן? מחקר שפורסם בינואר 2020 ב-Lacet ע"י חוקרים סינים שביצעו חקירה אפידמיולוגית של 41 החולים הראשונים שזוהו בווהאן, מצא ש"חולה אפס" לא ביקר כלל בשוק פירות הים בווהאן, ולא נמצא קשר אפידמיולוגי בינו לבין מקרים מאוחרים יותר. על פי המאמר, תאריך תחילת התסמינים של החולה הראשון שזוהה היה ה-1 בדצמבר 2019. כמו כן, ל-13 חולים נוספים מתוך 41 החולים שזוהו – כשליש מהמקרים, לא היה כל קשר לשוק. בִּין קאו, אחד ממחברי המאמר ב-Lancet, אמר בתגובה לשאלת כתב העת Science בינואר: "כעת זה נראה ברור ששוק הפירות איננו המקור היחיד לנגיף. אך אם להיות כנים, עדיין איננו יודעים מהיכן הגיע הנגיף". וד"ר דניאל לוסיי, מומחה למחלות זיהומיות מאוניברסיטת ג'ורג'טאון אמר אף הוא ל-Science: "הנגיף הגיע לשוק לפני שהוא יצא מהשוק הזה". גם לדברי החוקרים מהונג-קונג, "למרות שהשוק בווהאן נחשד בתחילה כמוקד המגיפה, הרי שהמקור המידי נותר חמקמק". לדבריהם העובדה ש"לא דווח על שום דגימות בעלי חיים מהשוק כחיוביות", וכן הממצא מהחקירה האפידמיולוגית שלפיה המקרה הראשון ומקרים מוקדמים נוספים לא ביקרו בשוק, מרמזים "על אפשרות למקור חלופי".

כל הממצאים הללו מהווים כמובן ראיות נסיבתיות בלבד, וכאמור, אין כיום הוכחה מוחלטת למקור הנגיף – לכאן או לכאן. ועם זאת, העובדה שבמעבדה הזו יוצרו נגיפים כימריים בעלי יכולת "משופרת" להיות מידבקים וקטלניים בעינה עומדת. עובדה זו, בשילוב עם הממצאים החדשים על הנגיף, עם ההתראות על ליקויי הבטיחות במעבדה בווהאן ועם חומת ההשתקה הסינית סביב – ובכן הכל – החל מפרוץ המגיפה, כשרופאים ועיתונאים נעצרו והועלמו, דרך ההתעקשות, גם בשלב מאוחר – כחודשיים לאחר פרוץ המגיפה, ש"אין הדבקה מאדם-לאדם", וכלה במגבלות החמורות שהטילה הממשלה הסינית על פרסום מחקרים אקדמיים על מקורות נגיף הקורונה, מהוות לדברי חוקרים ופוליטיקאים נורה אדומה מהבהבת המחייבת לחקור לעומק את מקור הנגיף.

בתמונה: המחקר מווהאן שפורסם כבר ב-2008.